Diese seltene Krankheit wurde erstmals 1967 von dem schwedischen Arzt Okerman beschrieben und gehört zu einer breiten Palette von Lysosomalen Speicherkrankheiten, die durch Mutationen verursacht werden, die das lysosomale Enzym α-Mannosidase betreffen und zu dessen Mangel führen. Bei dem Enzym handelt es sich um eine Exoglykosidase, die α-gebundene Mannosereste von N-gebundenen Oligosacchariden abspaltet.3
Abbildung 1a. α-Mannosidase spaltet die alpha-gebundenen Mannosereste von N-gebundenen Oligosacchariden ab.
Abbildung 1b. In gesunden Zellen ist die α-Mannosidase in den Lysosomen am sequentiellen Abbau komplexer Glykoproteine beteiligt. Kleinere Abbauprodukte verlassen das Lysosom. Bei einer α-Mannosidose führt die Akkumulation von α-mannosylreichen N-gebundenen Oligosacchariden zu einer Überfüllung der Lysosomen und zur Störung der normalen Zellfunktion.
Die α-Mannosidose wird durch erbliche Mutationen im Gen MAN2B1 (LAMAN) verursacht, das die lysosomale α-Mannosidase kodiert.4A α-Mannosidose wird autosomal rezessiv vererbt. Das Gen MAN2B1 besteht aus 24 Exons und kodiert ein Polypeptid aus 1011 Aminosäuren, das im endoplasmatischen Retikulum posttranslational verändert wird.5A Während der Reifung und des endosomalen Transports des Gens MAN2B1 zu den Lysosomen wird es proteolytisch in drei Hauptpolypeptide mit den Namen „abc“, „d“ und „e“ von jeweils 70, 42 bzw. 15 kDa gespalten.6 Noch genauer gesagt werden die 70 kDa großen Untereinheiten in insgesamt fünf unterschiedliche Polypeptide weiterverarbeitet. Die Expression des Gens MAN2B1 scheint in der Lunge, den Nieren, dem Pankreas und den Leukozyten im peripheren Blut am höchsten zu sein.7A Im ZNS scheint es am stärksten im Corpus callosum und im Rückenmark exprimiert zu werden, während in den größeren Strukturen, zu denen das Kleinhirn, die Großhirnrinde, der Frontal- und Temporallappen gehören, deutlich niedrigere Spiegel beobachtet werden. Die Bedeutung (sofern vorhanden) solcher Abweichungen ist derzeit allerdings nicht klar.7A
Mutationen im Gen MAN2B1 führen zum Verlust der Aktivität der lysosomalen α-Mannosidase.8A Abhängig von der verursachenden Mutation im Gen MAN2B1 wurden mutierte MAN2B1-Proteine in subzellulären Kompartimenten, wie z. B. im endoplasmatischen Retikulum und den Lysosomen, nachgewiesen.9A Zum Beispiel kann das Protein falsch gefaltet und im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten werden, oder es kann richtig gefaltet und in einer inaktiven Form zu den Lysosomen transportiert werden.10A Bis heute wurden bei 191 Patienten und Patientinnen 155 Varianten identifiziert und teilweise auf biochemischer Ebene charakterisiert.11A
Wenn das Enzym α-Mannosidase beeinträchtigt ist, werden die Glykoproteine in geringerem Maße abgebaut und in allen Geweben immer mehr Mannose-reiche Oligosaccharide angehäuft, was zu einer Beeinträchtigung der Zellfunktion und zu Apoptose führt.13 Die α-Mannosidose wird autosomal rezessiv vererbt und durch Mutationen im Gen MAN2B1, das sich auf Chromosom 19 befindet, verursacht. Die phänotypische Variabilität ist hoch, sogar bei Geschwistern mit dem gleichen Genotyp.14 Neben genetischen Faktoren kann auch die Umgebung die Erkrankung beeinflussen. Zum Beispiel kann die Exposition mit Krankheitserregern zu wiederkehrenden Infektionen und einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome führen.15
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