Caratteristiche cliniche dell'Alfa-mannosidosi1

L’esordio e il tipo di sintomi dipenderanno dalla gravità della malattia. Di seguito sono elencate le caratteristiche cliniche più rilevanti dell’Alfa-mannosidosi.

Principali caratteristiche dell'Alfa-mannosidosi2

Malattia di Hurler

Fattezze facciali

Diversi tratti del volto sono caratteristici dell’Alfa-mannosidosi. I tratti del volto possono anche essere impercettibili, al punto da non essere notati da un osservatore inesperto.3 Tuttavia, indipendentemente dalla razza e dal patrimonio genetico, tutti i pazienti avranno in una qualche misura fattezze grossolane simili alla malattia di Hurler. In genere, presentano una testa larga con una fronte prominente, sopracciglia arrotondate, ponte nasale appiattito, macroglossia, denti separati tra loro e prognatismo. Il collo di solito è corto.2 A seconda della gravità, alcuni pazienti sviluppano idrocefalo nel primo anno di vita.2

Descrizione

In genere, una testa larga con una fronte prominente, sopracciglia arrotondate, ponte nasale appiattito, macroglossia, denti separati tra loro e prognatismo.2 Il collo di solito è corto.


Note

I tratti del volto possono essere impercettibili e difficili da distinguere.2

Anomalie Scheletriche

Anomalie dello scheletro

Le patologie ossee vanno dall’osteopenia asintomatica alle lesioni litiche o sclerotiche focali, fino all’osteonecrosi.2 I segni clinici o radiografici di disostosi multipla da lieve a moderata sono presenti nel 90% dei pazienti. Le radiografie convenzionali possono rivelare calotta cranica ispessita; configurazione ovoidale, appiattimento e deformità a uncino dei corpi vertebrali; ipoplasia delle porzioni inferiori delle ossa iliache e lieve espansione delle ossa tubolari corte delle mani. Le anomalie più frequenti sono la scoliosi e la deformazione dello sterno, presenti alla nascita.3 Anche il ginocchio valgo è comune e contribuisce ai disturbi dell’andatura. Al pari della medesima complicanza nella malattia di Gaucher, il ginocchio valgo può essere trattato con artrodesi epifisaria in giovane età prima della chiusura della linea epifisaria del ginocchio.2 Nel corso del tempo, tra le persone che sopravvivono alla malattia, i pazienti possono sviluppare, dal secondo al quarto decennio di vita, poliartropatia degenerativa, in particolare coxartrosi e gonartrosi.2 Molte delle anomalie dello scheletro hanno una gravità tale da rendere necessarie correzioni ortopediche.

Descrizione

Le anomalie più frequenti sono la scoliosi e la deformazione dello sterno.2


Note

I segni clinici o radiografici di disostosi multipla da lieve a moderata sono presenti nel 90% dei pazienti.2 Dal secondo al quarto decennio di vita, i pazienti possono sviluppare poliartropatia degenerativa, in particolare coxartrosi ma anche gonartrosi.4

Compromissione della funzione uditiva

La maggior parte delle persone sarà colpita nella prima infanzia.2 Infatti, una perdita dell’udito neurosensoriale moderata o grave sembra inevitabile. In molte, se non nella maggior parte delle persone, la perdita uditiva è in parte conduttiva e in parte neurosensoriale.3 Il deficit uditivo è regolarmente aggravato dall’otite o dall’accumulo di liquido nell’orecchio medio; si aggiunge così una componente meccanica alla compromissione della funzione uditiva. Se non trattata nella prima infanzia, la riduzione dell’udito contribuirà a disturbi sia del linguaggio sia della funzione mentale.2

Descrizione

Inevitabile perdita neurosensoriale dell’udito moderata o grave.2


Note

Regolarmente aggravata dall’otite o dall’accumulo di liquido nell’orecchio medio; si aggiunge una componente meccanica al deficit uditivo.2

Disturbi oculari

L’ipermetropia, la miopia o un leggero strabismo sono considerati comuni.3 I cambiamenti lenticolari, le opacità corneali superficiali e i dischi sfocati sembrano essere rari, ma sono stati segnalati casi.3 È possibile correggere la maggior parte di questi reperti oftalmologici.

Descrizione

Un leggero strabismo è comune.2


Note

L’ipermetropia è più frequente della miopia.2

Disturbi mentali

Ritardo mentale

Lo sviluppo psicomotorio iniziale può sembrare normale, ma la disabilità intellettiva è presente in tutte le persone.3 Le persone con malattia a esordio in età adulta hanno di solito una disabilità intellettiva lieve o moderata con un quoziente intellettivo di 60-80. In molti pazienti, il primo sintomo è spesso lo sviluppo ritardato del linguaggio o delle funzioni motorie o mentali con una tendenza al peggioramento nei decenni successivi.2 La misurazione delle prestazioni mentali complessive è complicata, ed è stato riportato che i pazienti tendono a ottenere un punteggio migliore nei test non verbali.2 Le persone iniziano a parlare tardi (a volte anche nel secondo decennio di vita),2 hanno un vocabolario limitato e una pronuncia difficile da capire, che può essere una conseguenza della perdita congenita e/o acquisita dell’udito.

Descrizione

Quasi tutti i pazienti mostrano un certo ritardo mentale.3 Sviluppo ritardato del linguaggio.2


Note

Il primo sintomo può essere lo sviluppo ritardato del linguaggio o delle funzioni motorie o mentali.3 Tutti i pazienti hanno in genere un ritardo mentale lieve-moderato con una tendenza al peggioramento nei decenni successivi.2 Notevole variabilità nella progressione clinica.4


Sintomi psichiatrici

I sintomi psichiatrici diversi dalla disabilità intellettiva possono interessare almeno il 25% delle persone con Alfa-mannosidosi.3 L’esordio avviene in genere dalla tarda pubertà alla prima adolescenza. Nei pazienti con ritardo mentale, i sintomi psichiatrici fanno parte di un quadro clinico più ampio con segni neurologici sistemici, cognitivi o motori. I pazienti possono presentare attacchi acuti e ricorrenti di confusione, talvolta ansia, depressione o allucinazioni.2 I periodi di psicosi durano di solito 3-12 settimane e sono seguiti da un lungo periodo di ipersonnia e possono essere accompagnati da perdita di abilità, come la difficoltà a parlare o l’incapacità di leggere.2 Le cause organiche dei sintomi psichiatrici non sono chiare.2

Descrizione

I sintomi psichiatrici sono presenti in almeno il 25% dei pazienti e in genere si manifestano nell’adolescenza o nella prima età adulta.2


Note

Fanno parte di un quadro clinico più ampio con segni neurologici sistemici, cognitivi o motorii.2 Possono manifestarsi con attacchi acuti e ricorrenti di confusione, talvolta ansia, depressione o allucinazioni.2 I periodi di psicosi durano di solito 3-12 settimane, sono seguiti da un lungo periodo di ipersonnia e sono talvolta accompagnati da perdita di abilità.2


Disturbi della funzione motoria

Disturbi della funzione motoria

L’atassia è il disturbo della funzione motoria più caratteristico e specifico.3 Lo sviluppo delle funzioni motorie nei pazienti affetti è in genere lento, e i bambini appaiono goffi.2 Ciò è causato da una combinazione di fattori tra cui debolezza muscolare, anomalie articolari e atassia in seguito ad atrofia cerebrale e demielinizzazione cerebrale. Di conseguenza, i bambini che ne sono affetti imparano a camminare un po’ più tardi del normale.3 Oltre alle anomalie articolari e alla miopatia metabolica, la malattia colpisce anche le aree del cervello che sono responsabili della funzione motoria fine e della coordinazione muscolare.3 L’ipotonia muscolare è comune. Sono anche stati descritti casi di paraplegia spastica, ma in genere non sono state osservate spasticità, rigidità e discinesia. Il deterioramento della funzione motoria è progressivo per natura, con un graduale peggioramento nel secondo e terzo decennio di vita.2 Tuttavia, può esservi notevole variabilità nella progressione clinica.

Descrizione

Lo sviluppo della funzione motoria è in genere lento.2


Note

Goffaggine causata da debolezza muscolare, anomalie articolari e atassia in seguito ad atrofia cerebrale e demielinizzazione cerebrale.2 Il deterioramento è progressivo, con un graduale peggioramento nel secondo e terzo decennio di vita.2

Immunodeficienza

I pazienti con Alfa-mannosidosi soffrono di infezioni ricorrenti, in particolare nei primi dieci anni di vita.2 L’analisi della funzione immunologica umorale e cellulare ha dimostrato che i livelli anticorpali dopo l’immunizzazione sono più bassi nei pazienti con Alfa-mannosidosi, mostrando pertanto una riduzione della capacità di produrre anticorpi specifici dopo la presentazione dell’antigene. Sebbene le infezioni generino meccanismi di compensazione nei leucociti per migliorare la fagocitosi, questi meccanismi sono inadeguati a causa della presenza nel siero di agenti indotti dalla malattia che bloccano i fagociti o a causa della mancanza di anticorpi specifici.3 Inoltre, i leucociti hanno una ridotta capacità di eliminazione intracellulare, che può contribuire agli esiti spesso gravi delle infezioni batteriche.3 Nell’Alfa-mannosidosi, è stato riscontrato nel plasma un aumento dei livelli di oligosaccaridi.2′ Gli oligomannosidi con cinque e sei residui di mannosio si legano ai recettori dell’interleuchina-2 (IL-2) e alterano le risposte IL-2-dipendenti. Dal momento che IL-2 attiva i linfociti T, B e NK, si può ipotizzare che il blocco di questo recettore sia responsabile dell’immunodeficienza presente nell’Alfa-mannosidosi.

Descrizione

I pazienti soffrono di infezioni ricorrenti, in particolare nei primi dieci anni di vita.2


Note

Può essere coinvolto il blocco dei recettori dell’IL-2.2′

Complicanze renali e cardiache

Si incontrano di rado complicanze cardiache e renali.3 Insufficienza renale allo stadio terminale è stata segnalata solo in un caso, gestito grazie al trapianto di rene.2′ In alcune descrizioni di casi, è stato notato un soffio cardiaco, ma non è stata documentata una malattia cardiaca manifesta.3

  1. Beck, M. et al. Natural history of alpha mannosidosis a longitudinal study. Orphanet J Rare Dis 8, 88 (2013).
  2. Malm, D. & Nilssen, Ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 3, 21 (2008).
  3. Malm, D. & Nilssen, Ø. Alpha-Mannosidosis (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1396/). in GeneReviews® (eds. Adam, M. P. et al.) (University of Washington, Seattle, 1993).
  4. Malm, D., Riise Stensland, H. M. F., Edvardsen, Ø. & Nilssen, Ø. The natural course and complications of alpha-mannosidosis–a retrospective and descriptive study. J Inherit Metab Dis 37, 79–82 (2014).

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